Introduction
Les démences représentent un enjeu majeur du XXIe siècle en matière de santé publique. Une démence est le résultat d’un déficit cognitif acquis avec un retentissement sur l’autonomie, rendant particulièrement difficile les tâches du quotidiens (1). Sa prise en charge se révèle délicate et présente un fort impact social et économique sur notre société. En 2015, environ 47 millions de personnes vivaient avec une démence et les prévisions annoncent que ce chiffre triplera d’ici 2050 (2). La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative découverte en 1906 par le médecin allemand Alois Alzheimer (3). C’est aujourd’hui la première cause de démence dans le monde, représentant 60 – 70% des cas (2). L’incidence de cette maladie a significativement diminué depuis sa découverte, conséquence probable de l’amélioration globale de la qualité de vie. Toutefois, avec le vieillissement de la population, sa prévalence ne cesse d’augmenter ces dernières années et les conséquences qui en découlent prennent de l’envergure (4).
Deux principales théories expliquent les mécanismes causant l’Alzheimer. La première est l’accumulation de la protéine extracellulaire bêta-amyloïde, l’autre repose sur un trouble de la protéine intracellulaire TAU. Ces mécanismes peuvent se développer durant des dizaines d’années avant l’apparition de symptômes (5). Les facteurs de risques influençant ces mécanismes sont pour les deux tiers non modifiables ; c’est le cas, par exemple, de l’âge et de la génétique. Le tiers restant correspond aux facteurs de risque environnementaux, et donc modifiables, tels qu’un style de vie sédentaire, l’hypertension, l’obésité et la diète. D’après un article de Gill Livingston publié dans The Lancet, la prise en charge des facteurs de risques modulables semble réduire l’incidence de l’Alzheimer (2).
Il est intéressant de noter que si le premier facteur de risque est l’âge, cette maladie ne semble pas être une composante normale du vieillissement. En effet, l’incidence de la maladie diminue une fois que le patient est arrivé à l’âge très avancé de 95 ans (6). Si la maladie était une conséquence normale du vieillissement, il semble que toutes les personnes très âgées devraient être atteintes. Pour Florence Pasquier, investigatrice au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, la maladie d’Alzheimer n’est pas une fatalité et la recherche d’un remède efficace est légitime (7). Il y a cependant divergence d’avis sur ce sujet ; certains pensent que la maladie d’Alzheimer est un mythe fondé sur les symptômes normaux du vieillissement (8). C’est le cas, par exemple, du docteur Martial Van der Linden, responsable de l’unité de psychopathologie de la faculté de psychologie à Genève et traducteur du livre “Le mythe de la maladie d’Alzheimer”. Cet avis est soutenu par le fait qu’aucun traitement curatif n’a été développé, et ce même un siècle après la découverte de la maladie.
À ce jour, les seuls traitements disponibles sont des médicaments ralentissant le déclin cognitif sur une durée temps limitée et n’ayant pas le même effet sur tous les patients (9). Ils agissent sur les conséquences de la maladie et non sur la cause. Ces traitements sont divisés en deux grandes classes. La première classe concerne les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase, tels que :
– Le Donepezil (vendu sous le nom de Aricept)
– La Rivastigmine (vendu sous le nom d’Exelon)
– La Galantamine (vendu sous le nom de Reminyl)
Ces différents inhibiteurs de l’acétylcholinestérase diminuent la dégradation de l’acétylcholine, un neurotransmetteur en déficit dans la maladie d’Alzheimer. La cible thérapeutique de la seconde classe de traitements est le glutamate, un neurotransmetteur excessivement relargué dans la maladie d’Alzheimer et responsable de l’accélération de la neurodégénérescence (10,11). Ces médicaments sont composés d’un principe actif appelé mémantine qui bloque le glutamate. Il existe principalement deux médicaments anti-glutamate de la maladie d’Alzheimer à base de mémantine, vendus sous les noms d’Ebixa et d’Axura. Les méta-analyses faites par l’Organisation Mondiale de la Santé (dit OMS) indiquent que ces deux classes de traitements peuvent être proposées à une majorité de patients. Toutefois, cela n’implique pas qu’ils devraient être forcément prescrits et il est donc recommandé aux responsables politiques de discuter avec les différents acteurs impliqués afin de trancher sur la question du remboursement (12 à 14).
C’est ainsi que le 29 mai 2018, le Gouvernement français a décidé d’arrêter le remboursement de ces médicaments (15). Ce choix a été expliqué par le manque d’efficacité des traitements disponibles et du trop grand nombre d’effets secondaires. Il existe en effet un grand nombre d’effets indésirables de type digestifs (diarrhées, vomissements), neurologiques (maux de tête, vertiges), neuropsychiques (hallucinations, constipation) et parfois même cardiaques (troubles et ralentissement du rythme cardiaque) (16). En revanche, le système de pharmacovigilance de l’Agence européenne des médicaments (AEM) n’a révélé aucun problème de sécurité important depuis leurs mises sur le marché (17). Sur la question de l’efficacité des traitements de la maladie d’Alzheimer, on peut observer des avis très divergents. Cela est probablement dû au fait que l’effet du traitement est significatif mais relativement modeste (18 à 20). L’utilité des médicaments relève donc plus d’un choix subjectif, voire personnel. La décision de déremboursement du Ministère français de la Santé, cet été, a donc soulevé de vives contestations.
Bref historique de la controverse
L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (dit ANSM) est l’autorité compétente en matière d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament en France (21). Cette agence nationale d’expertise se base sur des critères de sécurité et d’efficacité pour déterminer si un médicament mérite sa place sur le marché français. C’est ainsi que dans les années 2000, des dossiers sont déposés auprès de l’ANSM pour que quatre nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer soient inspectés. L’ANSM rend une réponse favorable aux quatre laboratoires (22). Leur autorisation s’accompagne cependant de quelques conditions : les médicaments ne peuvent être obtenus que par prescription médicale et chaque patient entrant en traitement doit être suivi avec attention (22). En 2013, on estime à 630’000 le nombre de patients français traités par un des quatre médicaments anti-Alzheimer (20).
La Haute Autorité de Santé (HAS) est l’organisme officiel responsable d’optimiser le système de santé français (21). Une de ses commissions, la Commission de Transparence, est chargée d’évaluer l’utilité des médicaments autorisés sur le marché français pour déterminer si un remboursement par la Sécurité Sociale est recommandé (22). Pour ce faire, la Commission de Transparence rend régulièrement des rapports documentant les relations efficacité / effets secondaires des médicaments autorisés. Le ministère des Solidarités et de la Santé est alors chargé de décider sur la base de ces rapports scientifiques si un remboursement entre effectivement en vigueur ou, le cas échéant, demeure maintenu.
Dès leur mise sur le marché français dans les années 2000, les quatre médicaments anti-Alzheimer ont été évalués par la HAS à plusieurs reprises comme il en serait le cas pour tout autre médicament autorisé en France. C’est dans un rapport de 2011 que la HAS rend son premier avis plutôt sceptique quant à ces quatre médicaments. La commission déclare que “leur efficacité est au mieux modeste et de pertinence clinique discutable” (23). Le gouvernement décide à ce moment-là de maintenir le remboursement.
Les quatre médicaments font ensuite de plus en plus polémique. C’est en 2016 que la controverse prend réellement de l’ampleur. Cette année-là, la Commission de Transparence rend deux avis tranchants sur la question du remboursement des quatre médicaments de la maladie d’Alzheimer (24). Elle y déclare qu’ils “n’ont plus de place dans la stratégie thérapeutique” et que “le service médical rendu est insuffisant pour justifier leur remboursement“ (24). La commission y communique l’importance de leurs effets secondaires (25 à 27) et y recommande expressément leur déremboursement.
Entre 2016 et 2018, la commission publie un total de trois avis s’opposant catégoriquement au remboursement aux médicaments anti-Alzheimer (15). C’est seulement au troisième de ces avis que le ministère décide finalement de mettre fin au remboursement. En effet, la ministre en charge durant l’année 2016, Mme Marisol Touraine, se refuse à dérembourser les médicaments car elle attend qu’un nouveau protocole de prise en charge, axé sur une approche non médicamenteuse, soit mis en place pour envisager le déremboursement (29). Pendant le mandat ministériel de Mme Touraine, l’hématologue et politicienne Agnès Buzyn, est à la tête de la HAS (30). La Dr. Buzyn succède ensuite Mme Touraine et devient ministre de la Santé sous le gouvernement Macron en 2017 (31). Cela signifie que l’affaire des médicaments anti-Alzheimer lui était bien connue étant donné qu’elle dirigeait la HAS lors du rendu des deux avis tranchants de la Commission de Transparence en 2016. En été 2018, alors que le protocole est terminé, le troisième avis de la Commission de Transparence est publié et le Dr. Agnès Buzyn, alors ministre de la Santé, décide de mettre fin au remboursement des quatre traitements de la maladie d’Alzheimer (15).
Ainsi, en date du 29 mai 2018, le gouvernement français communique sa décision de mettre fin au remboursement des quatre médicaments de la maladie d’Alzheimer dès le 1er août 2018 (15). Dans un interview sur Europe1, la ministre Agnès Buzyn explique qu’elle s’est appuyée sur l’expertise de la HAS et que sa décision est purement scientifique (32).
La ministre de la santé déclare également que l’argent ainsi économisé sera réorienté pour le financement de la prise en charge des patients (33). Elle déclare dans ce même interview qu’il “n’y aura aucune économie faite sur le dos des malades. Ce qui compte c’est que les malades soient bien accompagnés.” (33).
Regard scientifique
Les avis concernant l’efficacité des traitements contre la maladie d’Alzheimer sont très divergents. L’enjeu étant le rapport entre le coût des médicaments en question et leurs bénéfices apportés. La décision entre prescription et proscription est difficile à prendre. En effet, ce sont des traitements qui coûtent cher, en particulier sur le long terme, et dont l’efficacité reste encore controversée. Mais, en amont de la question de prescrire ou proscrire les médicaments indiqués pour la maladie d’Alzheimer, les scientifiques soulèvent une autre problématique, celle du diagnostic de cette maladie. En effet, ce type de diagnostic s’avère très complexe. Premièrement, pas toutes les démences sont des maladies de type Alzheimer. Certaines pathologies peuvent avoir des symptômes semblables à ceux de la maladie d’Alzheimer, mais n’auront pas pour autant le même type de physiopathologie et de ce fait ne nécessitent pas le même type de traitement. Deuxièmement, il y a plusieurs types de maladie d’Alzheimer, certaines plus courantes que d’autres. On parle d’Alzheimer de type amnésique en cas de déficits de la mémoire épisodique alors qu’on qualifie d’Alzheimer de type non amnésique une démence caractérisée par des déficits de langage, de capacités visuo-spatiales et de fonction exécutive (42). Troisièmement, la maladie d’Alzheimer peut être associé à d’autres pathologies cérébrales. De ce fait, il s’agit plutôt d’un continuum entre différents types de démence et non pas de symptômes parfaitement catégorisables. De ce fait, ce diagnostic réside en un tableau clinique extrêmement complexe.
Concernant les méthodes de diagnostics, il existe actuellement des tests neuropsychiatriques très avancés issues des progrès technologiques, tels que la mesure de la concentration de biomarqueurs (des protéines β 1–42-amyloïdes, τ et τ hyperphosphorylée) dans le liquide céphalo-rachidien ou la neuroimagerie des amyloïdes cérébraux. Mais, d’après le comité de la quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence, ce diagnostic demeure fondamentalement clinique, en se basant sur une liste de critères et de définitions de démences causées par la maladie d’Alzheimer, formulée par le NIA-AA en 2011 (34).
À propos des traitements, il s’agit principalement de traitements symptomatiques, qui concernent généralement les psychoses et les comportements agités, voire agressifs. Actuellement, les deux principaux types de traitements sont les inhibiteurs de la cholinestérase et les APAs (antipsychotiques atypiques).
Parmi les APAs, la rispéridone et l’olanzapine sont les médicaments les plus étudiées et qui semblent être les plus efficaces (35). Toutefois, dans le cadre d’une étude issue des Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD), l’efficacité des olanzapine, rispéridone et quétiapine a pu être démontrée en les comparant à des placebos. Malheureusement, ces substances présentent énormément d’effets indésirables et d’après cette étude ils ne sont pas suffisamment contrebalancés par leurs effets bénéfiques (36). Cet avis est soutenu par les recommandations du comité de la quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence, où il est conseillé de donner ces types de médicamentation si des comportements qui pourraient être soigné à l’aide de ce traitement sont dangereux pour l’entourage et le patient lui-même, tout en pesant les bénéfices du traitement par rapport aux effets indésirables (ici de nature cérébrovasculaire).
En ce qui concerne l’utilisation des inhibiteurs de la cholinestérase, d’après une étude menée sur un échantillon de 364 personne (37), l’utilisation de ce type de médicaments est suivi d’effets secondaires graves tels qu’une “diminution des performances physiques et une diminution du statut fonctionnel“. Pourtant, dans les recommandations du comité de la quatrième conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la démence, il est clairement énoncé que “les trois inhibiteurs de la cholinestérase ont été efficaces dans le traitement de la maladie d’Alzheimer légère à modérée. Il est recommandé de faire l’essai d’un inhibiteur de la cholinestérase chez la plupart des patients atteints de la maladie d’Alzheimer“. En conclusion, bien que s’en suit une liste d’effets secondaires et de lignes directives d’arrêt du traitement, ce type de médication est vu comme efficace et est conseillé d’un point de vue purement scientifique.
Avis des médecins
Dans un premier temps, les praticiens ne s’entendent déjà pas sur la question du bien-fondé de la maladie. Par exemple, pour le Pr. Bruno Dubois, professeur en Neuroscience à l’Université́ Pierre et Marie Curie Paris 6 et directeur de l’Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) (38), les troubles de mémoires dont se plaignent certaines personnes âgées ne sont pas forcément la conséquence d’une maladie de type Alzheimer. En effet, il affirme que “la plupart du temps, les gens qui se plaignent de leur mémoire souffrent d’un simple trouble attentionnel. Parce qu’ils sont déprimés, fatigués, ou stressés, ou tout simplement surinformés, ils perdent beaucoup d’informations“ (39). Il semble évident qu’il est difficile de soutenir le recours à des médicaments pour une maladie que l’on considère irréelle chez beaucoup de patients.
D’autre part, certains spécialistes considèrent que les comportements et symptômes assignés à la maladie d’Alzheimer ne sont pas une fatalité. Le professeur Philippe Amouyel, directeur de la Fondation Alzheimer, fondation soutenant tout acteur de la maladie, des laboratoires de recherche aux proches-aidants, est d’avis qu’il est tout à fait possible de prévenir un bon nombre des symptômes en adoptant le bon comportement au quotidien. Ce médecin et professeur à l’Université de Lille décrit cela dans un livre dénommé “Le guide anti-Alzheimer, Les secrets d’un cerveau en pleine forme“, qu’il publie en mars 2018. Dans cet ouvrage il propose différents conseils visant à prévenir les troubles du fonctionnement cognitif tel que la perte de mémoire, qui pour lui n’est forcément en lien avec la maladie d’Alzheimer (40).
Si la majorité des médecins s’entendent à définir la maladie d’Alzheimer comme une maladie bien réelle, ils ne sont de loin pas tous du même avis concernant les quatre médicaments existants. Dès le début de la controverse en 2016, de nombreux médecins et institutions médicales s’expriment sur leur compte. Dans une enquête menée en 2016 par le neurologue Mathieu Ceccaldi, chef du service de neurologie et neuropsychologie de l’hôpital de Marseille (41), la grande majorité des médecins praticiens des centres de prise en charge de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, une fois questionnés, jugent que les traitements anti-Alzheimer sont utiles (28). Ce même Dr. Ceccaldi explique dans un interview mené par Europe 1 en 2016 que les effets secondaires des traitements anti-Alzheimer sont sous contrôle car les médecins les prescrivent en connaissance de cause (42). En 2016 également, le Dr. Virginie Desestret, une médecin tous les jours en contact avec des patients de l’hôpital de la ville de Lyon, résumait bien des idées que beaucoup défendent lorsque la question de l’efficacité des traitements anti-Alzheimer lui fut posée :
“Cela dépend de ce que l’on entend par le terme « efficace ». Si l’on parle de guérir la maladie, non ils ne sont pas efficaces. Si l’on parle d’un effet sur les symptômes des patients, alors oui. Ces traitements ne sont pas prescrits à titre compassionnel, pour éviter le désespoir du patient : les patients peuvent bénéficier d’une amélioration ou au moins d’une stabilisation de leur déficit. Sachant que ces médicaments ont d’éventuels effets secondaires, nous ne prendrions pas le risque de les prescrire sans être certains qu’il y a un bénéfice attendu, même modeste “ (43).
Un autre médecin en contact direct avec les patients et cofondateur de la Fondation pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, fondation soutenant financièrement des projets de recherche sur la maladie d’Alzheimer, le Dr. Olivier de Ladoucette déclare des médicaments anti-Alzheimer dans un interview de 2017 :
“Certes, ils ont une efficacité limitée. Toutefois, cette efficacité n’est pas nulle. De plus, ils permettent d’assurer un suivi des patients. En effet, sans médicament, il est très difficile de médicaliser une personne. Grâce à la prescription, le patient et sa famille peuvent être pris en charge par l’équipe médicale, le spécialiste et les autres soignants. De cette manière, un suivi du malade et de son entourage est assuré“ (44).
Il est intéressant de relever que beaucoup des médecins favorables aux traitements anti-Alzheimer sont des docteurs au contact de patients et de leurs proches. Ils trouvent globalement que les médicaments présentent une vraie utilité, même si celle-ci est modeste. Ils sont favorables à la prescription suivie et surveillée des médicaments.
Tous les médecins ne sont pourtant pas du même avis. C’est le cas, par exemple, du très sceptique professeur Olivier Saint-Jean. Ce professeur en gériatrie, directeur du service de gériatrie de l’Hôpital Georges-Pompidou et enseignant à l’université Paris-Descartes indique que “rien ne justifie la poursuite de la prescription de médicaments inutiles” tel que déclaré dans le journal Libération le 20 Septembre 2015 (45). Selon lui, les quatre traitements de la maladie d’Alzheimer ne présentent pas d’intérêt médical et ne devraient donc pas être prescrits. Il explique dans ce même article qu’en plus de conflits d’intérêt “massifs“, c’est le besoin des praticiens d’être en mesure de proposer un traitement après le diagnostic de la maladie d’Alzheimer qui les poussent à continuer de prescrire (45).
En 2016, le docteur Claude Leicher, ancien président du syndicat français des médecins généralistes (MG France), relève l’inutilité des médicaments anti-Alzheimer et demande qu’ils soient “retirés du marché“ (46,47). Il défend, en 2016 déjà, que ces médicaments sont trop dangereux pour les patients (47).
Comme le Dr. Olivier de Ladoucette le déclarait en 2017 (44), certains soutiennent que la prescription des médicaments anti-Alzheimer permet un suivi des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. D’autres s’insurgent contre une telle argumentation. C’est le cas, par exemple, du professeur Vincent Renard, actuel président du Collège National des Généralistes Enseignants (CNGE), l’organisme majeur de médecine générale en France. Il répond à cela qu’il est “incroyable de défendre l’idée qu’une consultation médicale ne peut pas exister sans médicament“ (48). Il fait d’ailleurs partie des médecins opposés aux médicaments dès l’aube de la controverse.
En été 2018, alors que la controverse est déjà bien en place, la décision de déremboursement du ministère de la Santé retentit dans la sphère médicale. Nombreux sont les individus et institutions qui s’y opposent à la démarche ministérielle. Cent-nonante-quatre médecins écrivent et publient une lettre ouverte dans Le Figaro à l’intention de la ministre pour dénoncer le déremboursement et demander publiquement un retour en arrière (49). Ils cherchent à y défendre l’intérêt de leurs patients et font part de leur “désarroi” et de leur “colère“ (49). Ces médecins, auteurs de la lettre, proviennent notamment des vingt-huit Centres Mémoires de Ressources et de Recherche sur la maladie d’Alzheimer et maladies apparentées (CMRR) (50). Ces centres répartis dans toute la France sont en particulier spécialisés dans la prise en charge spécifique de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer comme expliqué sur la page web du CMRR de Grenoble (51).
En juin 2018, un communiqué de presse est publié par la Société Française de Gériatrie et Gérontologie (SFGG) en réaction au déremboursement (52). Cette organisation scientifique chargée de “l’expertise de la médecine de la personne âgée et du vieillissement“ y fait part de son appui aux médicaments anti-Alzheimer et y demande “un nouvel examen des résultats scientifiques réels des grandes études internationales avant (que le ministère ne prenne) une décision définitive qui isolerait la France et surtout, serait délétère pour les patients français et leur entourage“ (52,53).
Fervent défenseur des médicaments anti-Alzheimer, le Dr. Olivier De Ladoucette déclare dans un interview sur Europe 1 en date du 30 mai 2018 (54) :
“Là, je m’interroge. J’ai du mal à comprendre le pourquoi de cette démarche. Parce qu’on nous prétend que ces médicaments sont dangereux et inefficaces. Moi, je suis prescripteur de ces médicaments depuis 30 ans. Je suis au contact de malades atteints d’Alzheimer.”
Cet homme, à la fois médecin sur le terrain et cofondateur de la Fondation pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, déclare également dans un autre interview donné cette fois encore sur Europe 1 (55) :
“Ces médicaments freinent le déclin. Donc, il est toujours difficile d’évaluer le bénéfice de ce type de traitement. Dans certains cas rares, la condition des patients est améliorée. Mais, le plus souvent, le déclin est freiné. Et comment s’en rend-on compte ? Tout simplement lorsque nous sommes contraints d’arrêter prématurément le traitement. Nous voyons chez un certain nombre de ces patients une chute très rapide de leur fonction cognitive. Et on valide après coup l’intérêt de ces médicaments.”
Ils sont plusieurs à partager cet avis comme c’est le cas, par exemple, d’une autre médecin, professeur en neurologie, Marie Sarazin. Cette neurologue, cheffe de l’Unité de Neurologie de la Mémoire et du Langage au centre hospitalier Sainte-Anne à Paris, témoigne être dans l’incompréhension quant à la récente décision de déremboursement du ministère(56,57). Elle déclare dans un interview du journal Le Télégramme que “ces traitements ont montré leur efficacité pour freiner la progression de la maladie et éviter certaines complications“ (56).
Cependant, tout le corps médical ne s’oppose pas à la décision ministérielle. Ils sont également nombreux à soutenir la ministre Agnès Buzyn dans cette démarche de déremboursement. Parmi eux, on trouve sans surprise le professeur Olivier Saint-Jean qui se réjouit de l’annonce du déremboursement :
Le Collège National des Généralistes Enseignants (CNGE), l’organisme majeur de médecine générale en France, soutient également la décision de la ministre.
Somme toute, malgré les fortes oppositions, la ministre reste sur ses positions et déclare ne pas vouloir revenir en arrière concernant cette décision de déremboursement (58).
Impact sur la santé du patient
La maladie d’Alzheimer est souvent explicitée comme étant la cause de l’apparition de troubles de la mémoire toujours plus fréquents et toujours plus importants. Malheureusement, cette maladie s’accompagne de nombreux autres types de troubles et de déficits, qui rendent la vie quotidienne du malade et celle de son entourage très difficile. En effet, la maladie d’Alzheimer possède une symptomatologie extrêmement variée dont la cinétique d’apparition reste encore très incertaine (59).
En plus des troubles de la mémoire, des symptômes issus de troubles du fonctionnement cognitif apparaissent progressivement. Il s’agit de sauts d’humeur, souvent sans raison apparente, de troubles affectifs et de troubles du comportement, allant parfois jusqu’à de l’agressivité envers l’entourage et les proches. Des troubles de la fonction exécutive et du langage sont aussi fréquemment observés. Une personne souffrant d’Alzheimer peut parfois avoir du mal à s’exprimer car elle aura tendance à remplacer un mot par un autre au point de rendre une phrase totalement incompréhensible (42). Il est aussi fréquent d’observer une anxiété croissante, probablement due à la prise de conscience des dysfonctions cognitives, jusqu’à ce que dans un second temps, une anosognosie s’installe progressivement. Au vu de l’étendue très vaste des symptômes, les médecins conseillent vivement aux personnes directement concernées ou à leur entourage de faire une investigation à l’aide d’outils de “repérage“. Ces outils sont, en l’occurrence, des tests psychométriques qui permettent d’évaluer l’état de l’ensemble des fonctions cognitives. Comme exemple de tests actuellement utilisé, il y a le “Mini-Mental State Examination“ (MMSE) et le “Montreal Cognitive Assessment“ (MoCA) (59).
Par ailleurs, il faut aussi garder à l’esprit qu’il existe de nombreuses autres maladies neurodégénératives qui peuvent aisément être confondues avec la maladie l’Alzheimer, au vu des symptômes que toutes ces pathologies ont en commun. Pour citer quelques exemples, il peut s’agir de démences issues de causes vasculaires secondaires à une macro- ou microangiopathie, ou de l’un des syndromes de démences fronto-temporales (DFT) ou encore de démences liées à la maladie de Parkinson.
Quant à l’effet de l’abandon de la prise des médicaments anti-Alzheimer, l’enquête menée par France Alzheimer pour étudier les conséquences du déremboursement fait état de plusieurs témoignages de proches aidants ayant constaté une dégradation de l’état de santé de leur proche malade suite à l’arrêt de la prise médicamenteuse (60). C’est le cas, par exemple, de Régine qui regrette d’importantes répercussions sur la cognition et la motricité de son mari après interruption de la prise (60).
Comme l’a déclaré le docteur Olivier de Ladoucette juste après l’annonce de la décision ministérielle, les médicaments anti-Alzheimer ralentissent le déclin cognitif et ainsi une interruption dans la prise conduit à une “chute rapide de la fonction cognitive“ (46)
Impact social
Les patients et leurs familles sont les premiers sur qui retombent les conséquences de la décision prise par la Ministre. En France, 3 millions de personnes, proches-aidants compris, sont concernés par cet arrêté (61). Certains proches-aidants témoignent d’un quotidien difficile, devant souvent choisir entre arrêter de travailler ou changer de métier pour tout de même aider leur proche (62). Le retentissement financier est souvent double pour les proches-aidants : aux lourdes factures qu’engendre la maladie s’ajoute l’impact sur leur métier pour lequel les proches-aidants ont moins de temps et moins d’énergie. En effet, selon une enquête menée chez environ 1’500 Français par l’association France Alzheimer, association mère représentant malades et proches-aidants de cette maladie, 72% des accompagnants affirment que la maladie de leur proche a une incidence négative sur leur concentration et leur efficacité au travail et 43% sur leur évolution de carrière (63). Brigitte Huon, vice-présidente de l’association ajoute en Octobre 2016 dans le journal La Dépêche que “si on abandonne complètement cette piste médicamenteuse, c’est assez dramatique pour les familles” (64).
De plus, à ce jour, il n’existe pas d’aide spécifique attribuée aux patients atteints d’Alzheimer et à leurs proches. Ces derniers jouissent uniquement de l’allocation personnalisée d’autonomie (APA), aide fournie à toute personne en perte d’autonomie. Selon une étude socio-économique de France Alzheimer faite auprès d’environ 500 aidants et publiée en 2010, cette aide ne répond pas aux besoins imposés par la maladie.
La prise en charge mensuelle d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer s’élèverait en moyenne à 1’200€ par famille en 2018 (et 1’000€ en 2010) (65,66). À ces 1200€ s’ajoutent les traitements anti-Alzheimer représentant un coût mensuel de 30€ par patient en absence de remboursement d’après le “centre national de référence pour les malades Alzheimer jeunes” (7). C’est ainsi que si ces médicaments continuent d’être administrés aux patients, l’arrêt de leur remboursement représente une hausse de 3% des coûts de prise en charge de la maladie. Ces frais supplémentaires de 360 € par an représentent tout de même 1,6% du salaire médian français (qui est de 22’095€ en 2017 (67)). C’est ainsi qu’une membre de l’association France Alzheimer témoigne sur France 3 en affirmant que les économies faites suite au déremboursement des traitements devraient bénéficier aux malades et proches aidants (68). D’après elle, cela pourrait être fait en leur apportant une aide financière plus importante, sous forme d’allocation, conçue pour les patients atteints d’Alzheimer. La Ministre avait d’ailleurs assurée en Mai 2018 que “tout l’argent qui (serait) économisé (serait) intégralement réorienté vers l’accompagnement des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, soit pour les centres mémoire soit pour le secteur médico-social qui les prend en charge” (32).
Du côté des patients, Brigitte, âgée de 62 ans, rapporte qu’elle avait “arrêté d’utiliser son patch destiné à stabiliser sa mémoire en août dernier, parce qu’il n’était plus remboursé” avant de changer d’avis car son mari a noté une aggravation de ses symptômes (69). Cette dernière n’est pas la seule concernée par des aggravations des troubles cognitifs suite à l’arrêt du traitement. En effet, cela s’est produit pour 52% des patients qui ont stoppé leur prise médicamenteuse selon la récente enquête de l’association France Alzheimer. Ce sondage national effectué dans les sept mois suivant l’entrée en vigueur de l’arrêté investiguait le vécu de plus de 2’500 patients et leurs proches après le déremboursement (70). On y apprend que 20% des patients ont mis fin à leur traitement en conséquence de l’arrêt du remboursement (69). Le professeur Philippe Amouyel, président de la Fondation Alzheimer, a par ailleurs affirmé que “bien utilisés, ces médicaments avaient une certaine utilité. On avait de bons retours des patients et des familles.” (71). Une pétition pour relancer le remboursement des médicaments anti-Alzheimer a été d’ailleurs lancée par l’association France Alzheimer, avec le but de “mettre fin à une décision injustifiée et dangereuse” (72). Depuis sa création en juin 2018, la pétition compte près de 27’900 signatures (73).
Par ailleurs, les traitements n’étant plus remboursés, leurs prix risquent d’augmenter. En effet, d’après une étude publiée en février 2019 par le ministère des Solidarités et de la Santé, le déremboursement d’un médicament entraîne la hausse immédiate de son prix. Notamment, les tarifs ont augmenté « pour 54 % des médicaments déremboursés fin 2011 » et de « 39 % en moyenne en un an » (74)Cette hausse des prix est expliquée par le déficit en chiffre d’affaires causé par le déremboursement et que les industries cherchent à désespérément à combler en augmentant les prix des médicaments concernés.
Une alternative serait d’avoir recours à un traitement sans effet pharmacologique, mais cette idée fait également débat. Dr. Virginie Desestret, neurologue de profession, exerçant à l’hôpital Pierre Wertheimer à Lyon, affirme en Juin 2016 dans l’interview donné par la Fondation Vaincre Alzheimer, une association de soutien financier pour la recherche de la maladie d’Alzheimer, “qu’il existe des prises en charge dites non médicamenteuses qui sont efficaces. C’est le cas de la remédiation, de l’accompagnement du patient, de toute la prise en charge de stimulation du patient. Mais ce sont des compléments incontournables aux traitements médicamenteux, il ne s’agit pas d’alternatives” (43). Une deuxième neurologue, Dr. Catherine, rejoint également ce même point de vue en soutenant dans la suite de l’interview que “le soin comprend également des traitements non médicamenteux mais il ne s’agit pas d’une alternative mais plutôt d’un traitement complémentaire”.
À ce propos, le rapport de l’HAS se termine sur une brève présentation en expliquant comment “prendre en charge et accompagner les patients en s’appuyant sur une approche non médicamenteuse, globale et pluriprofessionnelle” (24). Un guide a été publié par l’HAS en Mai 2018, après le rendu du dernier rapport (75). Ce dernier permettrait de mettre en pratique le modèle de prise en charge selon l’HAS. Il parle particulièrement de l’attention qu’il faut portée aux premiers signes de la maladie afin d’établir un diagnostic au plus vite où les professionnels de santé et les intervenants au domicile ont un rôle essentiel à jouer (85).
Impact économique
D’après le rapport mondial 2015 de l’organisation Alzheimer’s Disease International, les coûts mondiaux de prise en charge de la maladie d’Alzheimer se sont élevés à 820 milliards de dollars en 2015, soit plus de 1% du produit intérieur brut mondial (76). Si ce chiffre nous donne un aperçu de l’ampleur de l’impact économique que peut représenter cette maladie, il faut garder à l’esprit que ce marqueur est difficile à mesurer précisément. Pour mieux appréhender le sujet en France, le rapport de la fondation Médéric est publié en 2015 différencie des coûts médicaux et paramédicaux (diagnostic, hospitalisation, médicaments, psychologue, etc.) les coûts liés à l’aide informelle (aide prodiguée par une personne de l’entourage de la personne malade telles que les soins d’hygiène corporelle, l’aide à l’habillage, à la marche, l’aide pour le ménage, etc.). Les coûts médicaux et paramédicaux s’élèveraient à 5.3 milliards d’euros par an et comprennent l’établissement du diagnostic, les soins des personnes malades à leur domicile, leur prise en charge en établissement de santé et les éventuels traitements suivis. Les coûts liés à l’aide informelle sont estimés à 14 milliards d’euros par an. Cela comprend l’aide prodiguée par une personne de l’entourage de la personne malade telle que les soins d’hygiène corporelle, l’aide à l’habillage, à la marche, l’aide pour le ménage et la gestion du budget (77). Toujours selon la fondation Médéric en 2015, l’estimation des coûts liés à la maladie d’Alzheimer est de 19.3 milliards d’euros par an, somme qui serait même encore sous-estimée.
Pour déterminer la partie des coûts attribuable au remboursement des traitements anti-Alzheimer, il est important de prendre en compte que la majorité des médicaments de la maladie d’Alzheimer sont actuellement vendus sous forme de génériques. En effet, pour chacune des quatre molécules anti-Alzheimer, plusieurs brevets, conférant droit exclusif de vente, ont été déposés. Par exemple, l’exelon a en premier lieu été breveté sous forme de gélule puis un nouveau brevet a été déposé pour des patchs à base d’exelon. Aujourd’hui, les brevets attribués à la vente des quatre médicaments anti-Alzheimer sont pour la plupart arrivés à terme. Cela implique que la concurrence se trouve en droit de vendre les quatre médicaments et, celle-ci n’ayant pas à amortir les frais liés à la recherche, elle peut produire les médicaments à de bas prix. Tout ceci explique bien pourquoi le prix des médicaments à significativement baissé depuis leur entrée sur le marché français dans les années 2000. En effet, rien qu’entre 2011 et 2015, le prix moyen d’une boîte de traitement anti-Alzheimer a été divisé par deux, passant de 78.6 euros à 35.8 euros. Nous pouvons, entre autres, nous demander pourquoi l’État français n’a décidé que maintenant de dérembourser ces médicaments, alors que leurs prix ont considérablement baissé et que leur efficacité n’a pas changé. Au total, le ministère français des Affaires sociales et de la Santé affirme que le remboursement total de tous les types de médicaments anti-Alzheimer a coûté à la France environ 90 millions d’euros en 2015 (78). Ce chiffre entre dans la catégorie des coûts médicaux et paramédicaux, et représente environ 17% de cette catégorie (pourcentage se rapprochant des 13% annoncés par la fondation Médéric). Les traitements ne représentent donc pas la majeure partie des coûts liés à la maladie.
Si nous avons vu précédemment que l’achat des traitements représentent 1,6% du salaire médian français, il est intéressant de noter que les économies du déremboursement représentent 0.05% des dépenses de la Sécurité Sociale liées aux maladies en France en 2015 (2). On observe donc un déséquilibre entre l’impact social et l’impact sur l’état. D’après la ministre de la santé Agnès Buzyn, les économies faites avec le déremboursement seront réorientées vers la prise en charge des patients (33). Toutefois, encore aucune aide officielle n’a concrètement supporté ces propos.
Étant donné l’effet controversé des traitements sur le ralentissement du déclin cognitif, il est important de se référer aux études pharmaco-économiques tentants de vérifier la rentabilité de ces traitements. En effet, même si les traitements actuels ne sont pas curatifs, ils peuvent tout de même être rentables socialement et économiquement parlant. Si l’on repousse le déclin cognitif et ainsi la perte d’autonomie chez le patient, on diminue aussi le temps durant lequel la prise en charge du patient est difficile et coûte cher (temps accordé par les proches-aidants, aide à domicile, mise en institution, etc.). Selon un article tiré du The Lancet Commissions, retarder la démence de quelques années permettrait à beaucoup de personnes d’atteindre la fin de leur vie sans développer de symptômes handicapants. Ainsi, la prévalence de démence serait réduite de moitié si son apparition était retardée de 5 ans (2). Les études pharmaco-économiques effectuées à ce jour ne sont pas très nombreuses et ne présentent pas les mêmes conclusions. Toutefois, elles tendent toutes à affirmer que la prise de traitement anti-Alzheimer ne représente pas une perte financière. La prise de traitement serait rentable ou au pire équivalent à un placebo (neutre) en termes de rentabilité (18,20,79). En conclusion, le remboursement des médicaments semble être un investissement au pire neutre d’un point de vue économique et leur prise induit au mieux une légère amélioration sur la qualité de vie.
D’un point de vue européen, la France n’est pas l’unique pays à avoir fait le choix de ne rembourser aucun des traitements anti-Alzheimer. Il est intéressant de noter que les autres pays dans cette situation, c’est-à-dire Malte, la Bulgarie et la Lettonie, sont peu nombreux et ont un produit intérieur brut par habitant relativement bas pour l’Europe (11,80). Selon l’organisme britannique équivalent à la HAS appelé National Institute for Health and Care Excellence, les recommandations officielles qui ont été actualisées en juin 2018 restent positives quant à la prescription des traitements anti-Alzheimer (81).
Absence de prise de position de l’industrie pharmaceutique
Les quatre médicaments de la maladie d’Alzheimer ont été créés par quatre laboratoires de recherche différents. Par exemple, le donépézil (aricept) provient d’un laboratoire parisien alors que la rivastigmine (exelon) a été créé par l’entreprise pharmaceutique suisse Novartis. Les quatre laboratoires ont déposé quatre premiers brevets sur leur invention respective dans la fin des années 90 et puis plusieurs autres brevets par la suite pour différentes compositions et formes de ces quatre traitements originels. À ce jour, la majorité des brevets sont échus et la commercialisation de traitements anti-Alzheimer est principalement régie par le principe de concurrence. Toute entreprise pharmaceutique est donc aujourd’hui libre de produire et commercialiser les quatre molécules. En conséquence, les industries pharmaceutiques produisant les quatre médicaments sont nombreuses et les recettes qu’ils engendrent semblent logiquement être plutôt modestes.
Nous ne sommes pas parvenus à trouver de réactions de ces nombreuses entités pharmaceutiques face au déremboursement. Il semble que l’enjeu du remboursement / déremboursement en France ne soit pas une préoccupation majeure pour elles.
Il paraît que les laboratoires et différentes industries concernées sont plutôt focalisés sur la recherche d’un nouveau traitement révolutionnaire de la maladie d’Alzheimer. Par exemple, le page web de neurosciences de l’entreprise Novartis affiche qu’elle continue la recherche sur la maladie d’Alzheimer et le développement d’un nouveau traitement (82). Exelon n’est absolument pas mentionné.
Conclusion
La maladie d’Alzheimer est, de par sa prévalence et son impact sur la société, un enjeu sanitaire majeur du XXIe siècle. Les quatre traitements actuellement disponibles permettent de ralentir l’apparition des symptômes de cette démence, mais pas de la guérir. Si leur efficacité est avérée, elle reste toutefois très modeste et provoque une quantité non-négligeable d’effets secondaires.
D’après les analyses médico-économiques disponibles, ces médicaments sont au pire considérés comme neutre sur le plan économique (20), et voire même, selon certaines études, coûts efficaces (18,79). Concernant la communauté scientifique, les chercheurs démontrent à travers des études sérieuses que l’efficacité est prouvée mais ils restent sceptiques quant aux rapports bénéfices/effets secondaires. Ils proposent donc un diagnostic au cas par cas. Du côté des médecins praticiens, il y a tout d’abord un manque de consensus concernant le diagnostic de la maladie d’Alzheimer ainsi que sur les méthodes de traitement. En effet, certains proposent des méthodes cognitivo-comportementales axées sur la prise en charge, tandis que d’autres affirment être favorables aux quatre médicaments de la controverse. À ce jour, il en incombe donc à chaque état de décider d’encourager ou non la prescription des traitements anti-Alzheimer par leur remboursement.
Depuis l’été 2018, la France fait partie des quelques pays au monde à avoir déremboursé les quatre médicaments existants de la maladie d’Alzheimer. Cet arrêté ministériel a engendré bon nombre d’oppositions. Que ce soit dans le monde associatif ou lors d’interview, les médecins et le grand public ont exprimé leur incompréhension face à la décision du ministère et ils sont nombreux à demander le retour du remboursement.
Concernant notre point de vue, la frontière entre l’efficacité à ralentir le déclin et la capacité curative des traitements en question est parfois mal définie. De plus, certains acteurs de cette controverse semblent être sceptiques quant à l’efficience à freiner l’évolution de la maladie et sont plutôt alertés par les effets secondaires. Ces deux faits combinés les rendent défavorables aux traitements.
Or, selon nous, comme la maladie d’Alzheimer ne possède pas de traitement curatif à ce jour, un traitement qui permet d’éviter un aggravement de l’état de santé est profitable. Au sujet des effets secondaires, étant donné que chacun est libre de prendre ou ne pas prendre le traitement, il s’agit de peser les bénéfices du traitement et ses effets secondaires au cas par cas.
Pour ce qui est des coûts qu’ils génèrent, ces derniers semblent rentabilisés par le ralentissement du déclin cognitif, de la perte d’autonomie et donc le retardement de l’admission en établissement médical. Il est aussi intéressant de rappeler que la part de la Sécurité Sociale ne s’élève qu’à environ 0.05% de ses dépenses. Ceci ne représente pas une part majeure et paraît absorbable pour l’État français.
En outre, on pourrait reprocher à la HAS et au ministère de n’avoir qu’une balance scientifique des coûts/bénéfices et que ceci ne suffise pas pour la question du déremboursement de ces médicaments. En effet, n’aurait-il pas fallu intégrer un raisonnement éthique ? Est-il acceptable de refuser la possibilité à certains patients d’avoir accès à un traitement qui leur serait profitable ?
Heureusement, grâce aux avancées technologiques que nous vivons, l’espoir de pouvoir un jour diagnostiquer à temps et soigner la maladie d’Alzheimer perdure. Par exemple, des essais sont actuellement en cours dans le but d’utiliser des anticorps afin d’éliminer les protéines déficientes qui sont responsables de la neurodégénérescence dans l’Alzheimer (84). La recherche d’un remède continue.
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